变更指导原则20227篇变更指导原则2022 变更药品有效期和或贮藏条件技术指导原则 药品有效期及/或贮藏条件变更可能包含以下几种情况：①延长有效期；②缩短有效期；③严格贮藏条件；下面是小编为大家整理的变更指导原则20227篇,供大家参考。
药品有效期及/或贮藏条件变更可能包含以下几种情况：①延长有效期；②缩短有效期；③严格贮藏条件；④放宽贮藏条件。变更可能只涉及上述某一种情况的变更，也可能涉及上述多种情况的变更。此种情况下，需注意进行各自相应的研究工作。
（一）Ⅱ类变更 1、延长药品有效期 1.1、具体变更情况及前提条件
这种变更是指药品生产工艺及生产质控方法、处方、质量标准、直接接触药品的包装材料和容器、贮藏条件等方面情况没有发生任何变化，且稳定性试验是按照药品上市注册时批准的稳定性试验方案进行的。对于因药品生产工艺或处方中已有药用要求的辅料发生变更而延长药品有效期不属于此类变更的范围；对于因有关物质检查方法发生变更，使药品上市注册时批准的稳定性试验方案发生变化的有效期改变也不属于此类变更的范围。
1.2、研究验证工作 有效期变更主要依据长期留样稳定性试验结果（见表8-1）。一般需采用至少3批生产规模产品按照产品上市注册时批准的稳定性试验方案进行考察，如果有充分的理由，也可采用中试规模产品进行稳定性试验。延长药品有效期应不
超过稳定性长期留样试验已完成的时间。药品有效期最长不超过五年。
2、缩短药品有效期和/或严格药品贮藏条件 这种变更不包括因生产中的意外事件或稳定性试验中出现问题而要求缩短药品有效期和/或严格药品贮藏条件。一般而言，通过缩短药品有效期和严格药品贮藏条件，可以更好地保证药品质量。
变更主要依据长期留样稳定性试验结果（见表8-1）。
表8-1 变更药品有效期和/或贮藏条件（Ⅱ类变更）
变更情况
前提条件
研究验证工作
延长药品有效期 1,2 1,2,3 缩短药品有效期和/或严格药品贮藏条件 3 1,2,3
前提条件
1 药品生产工艺和生产过程质控方法、处方、质量标准、直接接触药品的包装材料和容器、贮藏条件等药学方面情况没有发生任何变化。
2 稳定性试验按照药品上市注册时批准的稳定性试验方案进行。
3 变更不是因生产中的意外事件或或稳定性试验中出现
问题而引发的。
研究验证工作 1 说明变更后的贮藏条件和/或有效期。
2 按照确定的稳定性试验方案，对至少3批生产规模产品稳定性进行考察。如果有充分的理由，也可采用中试规模产品进行稳定性试验。
同时，与变更前稳定性试验数据进行比较。
稳定性试验方案一般包括样品有关信息（批号、批产量、生产时间等），试验项目及试验方法，稳定性试验安排（考察时间及进行的检查项目），各项检查可接受的限度或范围。
3 对质量标准、说明书、包装标签等部分相关内容进行修订。
（二）Ⅲ类变更 此类变更可能对药品质量产生较显著的影响。例如，放宽药品贮藏条件，在生产工艺变更、处方中已有药用要求的辅料变更同时修改有效期等；根据药品使用区域的变更和相应的稳定性试验结果，要求缩短有效期等。
此类变更主要通过对药品稳定性试验考察结果，支持有效期、贮藏条件的变更。具体如下：
1、详细说明变更后的贮藏条件和/或有效期，说明变更的原因。
2、对至少 3 批产品进行稳定性考察，一般采用生产规模产品；如果有充分的理由，中试规模产品的稳定性试验数
据也是可以接受的。
如果稳定性试验方案与原产品上市注册时不一致，如检查项目和实验方法发生改变，需按照药品注册标准变更等有关技术要求进行相应的研究工作。
3、对质量标准、说明书、包装标签等部分相关内容进行修订。
发布时间：2022-01-17
为加强医疗器械产品注册工作的监督和指导，进一步提高注册审查质量，国家药品监督管理局组织制定了《一次性使用高压造影注射器及附件产品注册审查指导原则》《金属接骨板内固定系统产品注册审查指导原则（2021 年修订）》《可降解镁金属骨科植入物注册审查指导原则》《微导管注册审查指导原则》《一次性使用内窥镜注射针注册审查指导原则》《人工晶状体注册审查指导原则》，现予发布。
特此通告。
附件：1.一次性使用高压造影注射器及附件产品注册审查指导原则
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2.金属接骨板内固定系统产品注册审查指导原则（2021 年修订）
3.可降解镁金属骨科植入物注册审查指导原则
4.微导管注册审查指导原则
5.一次性使用内窥镜注射针注册审查指导原则
6.人工晶状体注册审查指导原则
国家药监局
2022 年 1 月 11 日 国家药品监督管理局 2022 年第 4 号通告附件 1.doc
国家药品监督管理局 2022 年第 4 号通告附件 2.doc
3 国家药品监督管理局 2022 年第 4 号通告附件 3.doc
国家药品监督管理局 2022 年第 4 号通告附件 4.doc
国家药品监督管理局 2022 年第 4 号通告附件 5.doc
国家药品监督管理局 2022 年第 4 号通告附件 6.doc
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附件 1
一次性使用高压造影注射器及附件产品 注册审查指导原则
本指导原则旨在指导注册申请人对一次性使用高压造影注射器及附件产品（以下简称“高压造影注射器及附件”）注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门提供参考。
本指导原则是对高压造影注射器及附件的一般要求，注册申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。
本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。
本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定，随着法规和标准的不断完善，以
5 及科学技术的不断发展，相关内容也将适时进行调整。
一、适用范围 本指导原则适用于高压造影注射器及附件注册申报资料的准备及产品技术审评的参考。
高压造影注射器及附件是指与造影剂高压注射装置配套用于推注造影剂的医疗器械，一般由高压造影注射器、连接管、吸药器等组成，产品无菌提供，一次性使用。
本指导原则不适用于高压造影注射器有源装置、输液用高压管路。
二、注册审查要点 （一）监管信息 1.申请表 （1）确认产品的类别及分类编码，该产品按照第三类医疗器械管理，属于《医疗器械分类目录》中 06 医用成像器械目录下 05X 射线附属及辅助设备项下 05 造影剂注射装置，或 06 医用成像器械目录下 10 磁共振辅助设备项下 01 磁共振造影注射装置。
（2）产品名称应符合《医疗器械通用名称命名规则》（国家食品药品监督管理总局令第 19 号）及有关规定。
2.产品列表
6 应详细列明申报产品各型号规格及其结构组成配置。
（二）综述资料 1.概述 产品描述应全面、详细，至少应包括申报产品名称、预期用途、工作原理、原材料（明确牌号等基本信息）、结构组成及相应图示、尺寸（活塞、活塞座、连接管等尺寸）、容量、技术性能指标、使用方法、区别于其他同类产品的特征等。
2.型号规格 说明产品的型号规格及划分依据，说明型号规格表述方式中每一字母、数字或符号的代表含义，写明各型号规格所有结构组成及配置，如高压造影注射器数量及公称容量、连接管类型及具体数量、吸药器类型及具体数量。明确各型号规格的区别,可采用对比表对不同型号规格产品的结构组成、配合使用的器械及相关参数、性能指标加以描述，必要时应提供差异部分的图示说明。
3.包装说明 应包括各型号规格产品包装信息，并应当说明与灭菌方法相适应的初包装信息。
4.适用范围和禁忌证 注册申请人应说明预期与其配合使用的器械。
7 该类产品与高压注射装置配套使用，供医疗部门在进行数字减影血管造影（DSA）、计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）、超声成像（US）等检查用。所适用的检查类型应与产品实际相符。
注册申请人应当明确说明该器械不适宜应用的某些疾病、情况或特定的人群。
5.与已上市产品的比较 注册申请人应综述同品种/类似产品国内外研究及临床使用现状、发展趋势。描述本次申报产品与已上市同类产品/前代产品的相似点和不同点，建议以列表方式表述，比较的项目建议包括产品名称、结构组成、预期用途、产品设计、原材料、作用机理、生产制造工艺、灭菌方式、性能指标、已上市国家或地区等。已上市产品可包括本企业或其它企业已上市的同类产品/前代产品。
6.其他需说明的内容。预期与其他医疗器械或通用产品组合使用的应当提供说明；应当说明系统各组合医疗器械间存在的连接方式；明确相关医疗器械的关键性能参数（如配套设备的最大压力设置和容量设置）。
（三）非临床资料 至少应包含如下内容：
1.产品风险管理资料 按照 YY/T 0316《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》的要求，对产品生命周期全过程实施风
8 险管理。注册申请人在产品准备申请注册上市前，应对风险管理过程进行评审。评审应至少确保：风险管理计划已被适当地实施；综合剩余风险是可接受的；已有适当方法获得相关生产和生产后信息。产品风险管理报告包括风险分析、风险评价和风险控制的产品风险管理资料。至少应包括：
1.1 产品安全特征清单。建议注册申请人参考 YY/T 0316 附录 C 的要求判定医疗器械与安全性有关特征的问题，但识别风险的来源并不局限于此。注册申请人应对该类产品进行充分的风险识别，风险识别的信息来源需要具体列出，可包括但不局限于以下途径：类似产品的投诉/抱怨数据、医学文献、实验室检测、动物试验数据、产品标签标识、专家共识等。对于风险识别信息的来源企业应具体说明，并提交有关支持文件或文献。
1.2 产品可预见的危害及危害分析清单（说明危害、可预见事件序列、危害处境和可能发生的损害之间的关系）。申请者应指出拟申报产品所特有的任何额外风险，说明风险分析的方法。对该类产品进行危害判定时，至少应有但不限于以下几方面：
1.2.1 原材料的生物学和化学危害 如材料的生物不相容，材料变更等产生的风险。同时还应特别关注药物相容性信息。
1.2.2 生产加工过程可能产生的危害 包括生物学、化学、使用功能、信息等方面的危害。如：微粒污染、热原反应、组件破裂、功能
9 失效、标识不清等。同时还应特别关注如：
A.热原反应。热原反应是一次性医用医疗器械最严重的不良反应之一。应注意两点：a）热原是用灭菌的方法无法消除的；b）除内毒素外化学致热物质亦可引起热原反应。因此，不能以单纯检测内毒素的存在与否来判定有无热原反应的潜在风险，必须从生产工艺及过程控制来确保防止热原物质侵入产品。
B.洁净生产环境。
C.工艺用水。
D.添加剂、粘接剂、助剂、辅剂的残留。
1.2.3 产品包装可能产生的危害 如包装破损、标识不清等。
1.2.4 灭菌过程可能产生危害 如灭菌方式对产品不适宜、产品未完全灭菌、灭菌过程产生的有害物质（如环氧乙烷）等。
1.2.5 产品的使用过程中可能产生的危害 如每次使用前未正确排出注射器针筒及连接管路内的空气引起患者气泡血栓症发生，从注射器针筒中取出活塞充装造影剂造成针筒污染，连接管和管式吸药器错误连接、一次性使用产品重复使用带
10 来的器械故障或患者感染等。
1.3 风险评价、风险控制措施以及剩余风险评价汇总。
申请者应在产品生命全周期中对风险进行管理控制，以使剩余风险在可接受范围内。申请者可通过产品设计控制、产品原材料选择、产品技术性能指标的制定、动物试验、临床试验、正确的标签标识、灭菌等多项措施以降低风险至可接受水平，但不局限于以上所述。
2.产品技术要求 产品技术要求主要包括医疗器械成品的可进行客观判定的功能性、安全性指标和检测方法。对宣称的影响产品的安全有效的技术参数，若适宜，应在产品技术要求中予以规定。技术指标应不低于相关的国家标准或行业标准，产品技术要求中的试验方法应为已验证的方法。对于相关行业标准、国家标准或国际标准中不适用的推荐要求条款，应说明不适用的原因。
常见的技术指标包括以下几点（不限于此）：
（1）外观 （2）保护套、保护帽 （3）与外界隔离（如适用）
（4）6%鲁尔圆锥接头
11 （5）微粒污染 （6）造影注射器（润滑剂、透明度、刻度线与标志、圆锥接头、密合性）
（7）吸药器（穿刺式吸药器瓶塞穿刺器及进气器件、管式吸药器）
（8）连接管路（尺寸、连接牢固性、密合性、单向阀）
（9）化学性能（可萃取金属含量、酸碱度、易氧化物、环氧乙烷残留-如适用）
（10）生物性能（无菌、细菌内毒素）
建议根据产品特点和在临床上所需达到的性能，增加相应的技术指标要求。注册申请人还应考虑主要成分、添加剂、助剂、非预期/不期待物质等是否存在潜在毒性等问题，必要时在产品技术要求中设定相应的指标加以控制。
3.产品检验报告 产品检测选取的型号规格应当能代表本注册单元内其它产品的安全性和有效性，若申报的产品包括多个型号规格，应对选取典型性型号规格的理由进行详细说明，充分考虑产品的原材料、结构形式、组成、包装材料、灭菌方式、不同规格的生产工艺和预期用途等因素。对于有差异的产品，建议分别选取典型性型号，进行差异性检测。
4.原材料控制
12 应明确产品生产过程中所需全部材料（包括加工助剂、润滑剂、粘接剂等）的化学名称、供应商名称、商品名/材料代号、CAS 号、化学结构式/分子式、组成比例（如适用）、分子量及分子量分布（如适用）等。原材料应具有稳定的供货渠道以保证产品质量，需提供所用原材料的质量控制标准、检验报告及相关研究资料。
注册申请人应结合高压造影注射器及附件的临床应用、具体性能等，说明原材料的选择依据，提交相关资料以说明各原材料的安全性、有效性，如材料安全性数据表、相关毒理学数据和临床应用史等支持资料。对于首次应用于该类医疗器械的新材料，应提供该材料适合用于产品预期临床用途的相关研究资料。
5.产品性能研究 应提供产品性能研究资料，包括有效性、安全性指标以及与质量控制相关的其它指标的确定依据，所采用的标准或方法、采用的理由及理论基础。应根据产品的性能特点，制定适合产品的技术指标和检验方法，并说明依据，提供设计验证资料。
产品的性能指标包括但不限于以下几点：外观、保护套、保护帽、与外界隔离（如适用）、鲁尔圆锥接头、微粒污染、造影注射器（润滑剂、透明度、刻度线与标志、圆锥接头、密合性）、穿刺式吸药器瓶塞穿刺器及进气器件、管式吸药器、连接管路（尺寸、连接牢固性、密合性、单向阀）、可
13 萃取金属含量、酸碱度、易氧化物、环氧乙烷残留（如适用）、无菌、细菌内毒素。
注册申请人还应提交申报产品与高压造影注射设备的适配性研究资料。对于注册申请人所宣称的适配设备，需提交申报产品与设备适配性研究资料。明确申报产品与设备连接位置的配合尺寸，对于适配性相关性能的验证应能模拟临床使用最恶劣情况。
结合申报产品的特点，开展证明产品安全性、有效性的其它性能研究并提供研究资料（如适用）。
6.生物相容性评价研究 生物相容性评价资料应包括：
（1）生物相容性评价的依据、项目和方法。
（2）产品所用材料的描述及与人体接触的性质。
（3）实施或豁免生物学试验的理由和论证。
（4）对于现有数据或试验结果的评价。
建议按照 GB/T 16886.1《医疗器械生物学评价 第 1 部分：评价与试验》进行生物学评价。产品与血路间接接触，接触时间为短期接触，建议进行的生物相容性评价项目包括急性全身毒性、细胞毒性、皮内反应、致敏、溶血和热原。
7.灭菌工艺研究
14 参照 GB 18279.1 《医疗保健产品灭菌 环氧乙烷 第 1 部分：医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制的要求》、GB 18280.1 《医疗保健产品灭菌 辐射 第 1 部分：
医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制要求》和 GB/T 16886.7《医疗器械生物学评价第 7 部分：环氧乙烷灭菌残留量》等相应规定，提交产品包装及灭菌方法选择的依据，经过确认并进行常规控制，并应开展以下方面的确认：
（1）产品与灭菌过程的适应性：应考察灭菌工艺过程对于高压造影注射器及附件性能的影响。
（2）包装与灭菌过程的适应性。
（3）应明确灭菌工艺（方法和参数）和无菌保证水平（SAL），并提供灭菌确认报告。无菌保证水平（SAL）应达到 1×10 -6 。
（4）残留毒性：若灭菌使用的方...
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一、前言 本指导原则的胰岛素类产品是指以重组技术表达、制备的人胰岛素、人胰岛素序列突变体及其脂肪酸修饰物等。该类产品总体上具有结构特征明确、作用机制清晰等特点，是控制和治疗糖尿病的主要药物之一。
本指导原则旨在明确胰岛素类产品研发和生产中的共性技术要求，随着科学认知和技术的不断发展，亦可根据药物研发的实际情况，在符合药物研发规律的前提下，采用更有效的方法和手段对产品进行深入研究，并在申报资料中说明其科学合理性。
二、适用范围 本指导原则适用于采用重组技术表达、制备的七种胰岛素类产品的生物类似药，包括：人胰岛素、甘精胰岛素、门冬胰岛素、赖脯胰岛素、谷赖胰岛素、地特胰岛素和德谷胰岛素。其复方制剂以及经其他改构设计或化学修饰的胰岛素类产品可酌情参考本指导原则。
三、一般原则 本指导原则适用的胰岛素类产品总体上应参照《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》进行研发，并按照生
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构建与检定过程。工程菌株（细胞株）在构建过程中建议避免使用携带 β-内酰胺类抗生素抗性基因的质粒；单克隆筛选操作应在获得最终的工程菌株（细胞株）前完成，以确保各级、各批次种子库（细胞库）之间的均一性。细胞库检定项目应涵盖生物学特性、生化特性和分子遗传特性等。
种子库（细胞库）的传代稳定性研究应在无筛选压力的前提下，采用代表性生产工艺进行，并在实际工艺中进行确认，应根据所使用的表达体系对基因稳定性、遗传拷贝数、质粒保有率、表达量、活力等展开研究，合理拟定各级种子库（细胞库）的限传代次。
2. 小分子修饰物 小分子修饰物是改变胰岛素类产品药代动力学行为的重要因素之一，可根据其结构特征及制备工艺，充分评估其质量对产品安全性、有效性和质量可控性的潜在影响，重点关注其杂质控制能力，如降解产物、异构体、遗传毒性杂质、有机溶剂和元素杂质等。尽早确定小分子修饰物的制备工艺或供应商，确保批间质量一致以及临床试验样品的代表性。
2.1 生产工艺 若自行生产小分子修饰物，其制备用起始原材料的选择应参考 ICH Q11 和相关技术要求，建立合理的内控标准；对关键的工艺中间体拟定合理的控制标准。
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量控制和稳定性研究资料，特别关注蛋白酶的纯度、比活等关键质量属性的批间一致性以及生产过程中可能存在的抗生素、宿主 DNA、宿主蛋白等的残留控制。此外，若存在多个关键生产用原材料供应商，应充分研究比对不同供应商来源的原材料对产品质量的潜在影响，并开展必要的可比性研究，优选优用。
五、生产工艺 胰岛素类产品应遵循生物类似药生产工艺开发的一般规律，在临床试验申报阶段基本达到可与商业化生产阶段对接的工艺和规模，以支持临床试验样品、商业化产品与参照药的可比性/相似性评价中物质基础的一致性。围绕参照药的目标质量概况（QTPP）和关键质量属性（CQA），通过完善的工艺研究，确定合理的工艺步骤、工艺参数和中间控制项目及限度，并开展充分的工艺验证研究。
（一）生产工艺开发 1. 原料药 1.1 发酵规模 基于现阶段常见生产用菌株/细胞株的表达水平，临床试验申报阶段发酵体积原则上应不低于 1000L，上市注册阶段发酵体积原则上应不低于 5000L，鼓励采用商业化发酵规模
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双时相预混胰岛素类产品由于硫酸鱼精蛋白在处方中的特殊性和重要性，考虑不同来源及不同批次的硫酸鱼精蛋白与胰岛素的结合能力不同，需与参照药进行鱼精蛋白含量的头对头对比研究，关注沉降，粒度分布，再悬浮能力等指标，并严格控制硫酸鱼精蛋白的来源及质量，使用前规范开展等相点研究，以保证胰岛素类产品质量的批间一致性。
（二）关键工艺参数和过程控制 胰岛素类产品在临床试验申报时需对生产关键工艺参数和产品关键质量属性间的关联性进行较为充分和全面的研究，特别是原料药结晶、制剂生产物料加入顺序、pH 调节等对产品关键质量属性具有潜在影响的工艺步骤。一般需依据工艺开发和多批次原料药及制剂生产阶段的工艺监控信息，拟订合理的中间控制项目及限度。对于必要的临床试验期间的变更，需开展充分的工艺、质量和稳定性可比性研究。
（三）生产工艺验证 为确保生产的可控性和可衔接性，上游培养、下游纯化和制剂工艺的规模应尽量匹配，以保证工艺稳健性和产品的批间一致性，并满足上市后的持续供应需求。对于制剂生产阶段确需进行原料药混批的，应开展充分的验证研究，根据验证情况明确混批原则（应涵盖混批批次数量、混合总量、混批所使用原料药及混批后获得工艺中间品的质量要求等），
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理的研究手段，一般包括：质谱分子量、氨基酸序列分析、肽图、氨基酸覆盖率、N-端序列、二硫键分析、游离巯基、等电点研究、圆二色谱研究（远、近紫外光谱）、修饰位点确认（如有）等。推荐采用 X 射线单晶衍射、热稳定性分析、动态和静态光散射等方法对产品的高级结构进行表征。对德谷胰岛素、地特胰岛素等修饰类的长效胰岛素，应尽可能对其发挥作用相关的三级和四级结构，如胰岛素六聚体和多六聚体进行结构确证研究。
2. 理化性质 质量分析中一般应包括：性状、鉴别、微生物限度、细菌内毒素、宿主蛋白残留量、外源性 DNA 残留量、各类溶剂残留、含量测定，以及各类有关物质和杂质残留水平等。
对于产品相关杂质，应采用足够灵敏的分析方法与参照药进行头对头的对比分析。当产品中出现与参照药同时具有的同种杂质，其含量应不高于参照药。当产品中出现参照药中不存在的新杂质，需进行安全性评估，当其含量超出 0.1%时，应通过富集等方式进行定性或/和定量研究。如杂质中存在具有潜在的遗传毒性的物质，应严格按照 ICH M7 对其进行风险评估。
针对小分子修饰胰岛素类产品，如地特胰岛素、德谷胰岛素等，应对其侧链脂肪链空间、位置异构体和手性异构体
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胰岛素类产品的原料药和制剂质量标准的项目及限度，应不少于/不低于参照药的质量标准和《中国药典》的有关要求。可根据生产工艺和质量控制需要对不同工艺阶段的样品制定质量标准，以确保其批间一致性，一般应至少包括原料药和制剂，对于小分子修饰胰岛素类产品，还应将对小分子修饰物和未修饰胰岛素在标准中予以控制。
胰岛素类产品的质量单位和效价单位的特定换算，应基于产品特性进行充分的质量比对和量效关系研究，在充分研究数据积累的基础上，综合临床前和临床药效学研究结果进行评估和对系数进行合理拟定。此外，仅具有国际标准品的产品可以标注为国际单位 IU，不可采取简单的类比推算转化方法标示为国际单位。没有国际/国家标准品的胰岛素类产品应建立内部标准品，并关注赋值准确性及可溯源性。
若拟采用体外活性试验代替体内活性试验，则应进行全面的方法比对，开展体外、体内检测方法相关性研究。
（三）质量相似性研究 胰岛素类产品的质量相似性研究应采用至少三批代表性批次制剂，与多批次中国批准上市的的参照药进行全面的头对头质量属性比对。当需要对参照药进行前处理时，应说明处理的具体步骤和操作方法，分析可能对参照药产生的影响，必要时需对处理前、后的样品进行比对研究。此外，当
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用环境对产品质量属性的潜在影响，如，纯度、杂质、无菌、细菌内毒素、不溶性微粒、抑菌效力等检项。多剂量胰岛素类产品中一般含有抑菌剂，为验证产品在长期稳定性和模拟使用条件下的无菌保证能力，应在长期稳定性研究的关键时间点和模拟使用条件下，参照《中国药典》开展抑菌效力检查。
胰岛素类产品原料药一般具有较长的有效期，因此，应科学设计有效期末原料药制备制剂的稳定性考察方案，以支持经历较长时间储存的原料药仍能生产出具有相当效期的制剂，并在上市申请的申报资料中提供上市后同步验证研究方案。
与参照药之间的稳定性相似性研究应参照《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》开展，采用至少一批次代表性制剂与参照药开展影响因素研究，采用至少三批代表性批次制剂与多批次参照药开展加速稳定性研究。
八、储存容器和密闭系统 储存容器和密闭系统一般包括与原料药、半成品（如有）和制剂直接接触的包材，缓冲液储存容器，以及生产过程中与工艺中间品直接接触的生产设备，如生物反应袋、一次性管线等。为避免储存容器或密闭系统对产品的质量产生非预
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有关物质：在生产和/或贮藏中形成的预期产品的分子变异体,它们具有活性且对成品的安全性和有效性无有害影响。这些变异体与预期产品的属性可比,不列为杂质。
杂质：存在于原液或成品中的非预期产品、非产品相关物质或非辅料（包括缓冲液成分）的任何组分,它的存在与工艺或产品有关。
分析方法：指进行分析的方式。应详细描述进行每个分析试验所必需的步骤。它包括但不局限于：样品、参比对照品、试剂的配制，仪器的使用，标准曲线的绘制，计算公式的运用等。
参照药：是指已批准注册的，在生物类似药研发过程中与之进行比对研究用的产品，通常为原研产品。
相似性：候选药与已获准注册的参照药整体相似，且在质量、安全性及有效性方面不存在有临床意义的差别。
双时相预混胰岛素：两种不同起效时间和作用时间的胰岛素成分以一定比例混合制备成的预混型胰岛素制剂。
等相点：使一定量的胰岛素完全被结合形成沉淀的最小鱼精蛋白量。
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2.2.2
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2.4.1
2.4.2
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23
2.5.1
NIRHPLC
2.5.2
24
2.6
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25
2.6.1
2.6.2
2.7
2.7.1
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2.7.2
2.8
1. 2. 3.
27
1.2008
2. 2017
3. 2020
4. I 2018
5. III2018
6.2019 56
7. FDA, 2018, Postapproval Changes to Drug Substances Guidance for Industry. 8. EMA, 2016, Guideline on the requirements to the chemical and pharmaceutical quality documentation concerning investigational medicinal products in clinical trials draft
9. HC, 2013, Guidance Document for Clinical Trial Sponsors: Clinical Trial Applications 10. FDA, 2003, Guidance for Industry INDs for Phase 2 and Phase 3 Studies Chemistry, Manufacturing, and Controls Information 11. ICH Q1 Q3 Q6 Q11 M7 S9 M9
已上市生物制品药学变更研究
技术指导原则（试行）
O
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录
一、前言 ................................................................................... 2 二、基本考量 ........................................................................... 3 （一）主体责任和持续合规 ................................................... 3 （二）变更风险评估和管理 ................................................... 4 （三）变更可比性研究 ........................................................... 4 （四）关联变更 ....................................................................... 8 （五）辅料和包材变更 ........................................................... 8 三、变更分类 ........................................................................... 8 四、沟通交流 ........................................................................... 9 五、生物制品常见变更类别及技术要求 ................................ 9 （一）原液（3.2.S）
............................................................. 10 （二）制剂 (3.2.P) ................................................................ 34 （三）按生物制品管理的体外诊断试剂 .............................. 57 六、参考文献 ......................................................................... 60 七、名词解释 ......................................................................... 62 八、缩写词列表 ..................................................................... 64
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一、前言 本指导原则主要用于指导生物制品上市许可持有人（以下简称持有人）开展生物制品上市后药学变更的研究。生物制品上市后药学变更是指已经获得上市许可的生物制品在生产、质控等方面发生的变化，是持有人持续优化生产工艺，保持工艺稳定和控制的先进性，保证生物制品安全、有效和质量可控的重要手段。变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。
为指导持有人有针对性地开展生物制品上市后药学变更研究，加强生物制品全生命周期管理，确保变更后生物制品的安全性、有效性和质量可控性，根据《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国疫苗管理法》、《药品注册管理办法》、《药品生产监督管理办法》和《药品上市后变更管理办法（试行）》相关规定和要求，特制订本指导原则。
本指导原则旨在从技术角度阐述生物制品上市后注册管理事项变更中药学变更研究的基本思路和关注点，适用于预防用生物制品、治疗用生物制品和按生物制品管理的体外诊断试剂。
由于生物制品复杂多样，即使相同变更，不同情形下的风险也存在差别，持有人需结合产品特点以及变更的实际开展变更研究，充分评估变更对已上市生物制品安全性、有效性和质量可控性的影响，并按照有关规定进行补充申请、备案或报告，各项具体研究工作的要求可参见已颁布的生物制品相关技术指导原则。
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预防用疫苗（以下简称疫苗）广泛应用于健康人群且涉及重大公共卫生问题，建议持有人对上市后变更提前进行充分评估和规划，以尽可能降低变更导致的非预期风险。
对于疫苗、细胞治疗产品等生物制品的上市后变更，除参考本指导原则开展研究，另有规定和技术要求的，也应遵照执行。
本指导原则仅反映当前对的生物制品的科学认知，随着科学研究的进展，相关内容将不断完善与更新。在应用本指导原则时，还应同时参考国际人用药品注册技术协调会（ICH）等相关指导原则的相关要求。
二、基本考量 （一）主体责任和持续合规 持有人是生物制品上市后变更管理的责任主体，承担生物制品全生命周期管理义务，完成生物制品的持续研究工作，确保生物制品上市后符合现行技术要求。持有人应当按照药品监管法律法规的有关要求，建立生物制品上市后变更控制体系，对生物制品上市后药学所有变更研究、研究结果的自我评估和持续动态的变更管理负责。
严格实施药品生产质量管理规范（GMP）和具有有效的药品质量管理体系（PQS）是执行生物制品上市后药学变更的前提和必要条件。持有人应在此基础上，严格执行企业内部变更程序，保证生产过程持续合规，确保按照核准的生产工艺和质量标准组织生物制品生产和检验。
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（二）变更风险评估和管理 生物制品上市后药学变更因生物制品自身特点不同，变更事项不同、变更程度不同，带来的潜在风险也会有所差别。因此持有人必须具备足够的知识积累，具备风险识别、风险评估和风险管控的能力。在实施变更时，持有人基于风险，前瞻性设计变更规划，开展充分的研究和必要的验证。风险评估除了评估变更事项本身潜在的风险，还应考虑执行变更中伴随的不确定风险。
生物制品上市后变更研究应以既往产品注册阶段、以及实际生产过程中的研究和数据积累为基础。研究工作越系统、越深入，生产过程中积累的数据越充分，对生物制品上市后药学变更的研究越有帮助。
鼓励持有人不断改进和优化生产工艺，持续提高产品质量，但应证明变更不对产品的安全性、有效性和质量可控性产生不良影响。变更管理工具可使生物制品上市后变更的实施更具可规划性、可预测性和透明度，实现对生物制品上市后变更策略性的规划和高效的管理。持有人可自主选择使用变更管理工具，如既定条件（Established Conditions, ECs）、上市后变更管理方案(Post-Approval Change Management Protocols，PACMPs)、生命周期管理（Product Lifecycle Management，PLCM）等。变更管理工具的具体实施办法和要求，另文规定。
（三）变更可比性研究 开展变更可比性研究是生物制品上市后药学变更评价
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的基础和成功的关键。应根据变更事项和类别，预期变更对产品造成的影响，以及变更对产品安全性和有效性潜在影响的评估，确定可比性研究的策略和范围。通过一系列对变更前后相关产品的生产工艺、质量及稳定性数据进行对比的、综合的评估，判定变更前后是否可比。变更可比性研究是一个递进的过程，除了开展药学可比性研究外，在某些情况下还应包括非临床或/和临床桥接研究。药学可比性研究重点考量如下：
1 、研究样品和 可比性验收 标准 为支持生物制品上市后药学重大变更，可比性研究样品一般应包括至少连续三批变更后商业规模生产产品。若减少研究批次（采用括号法、矩阵法等），或缩小研究规模（扩大规模的变更除外），应在科学和风险评估的基础上，提供充分的依据。
可比性验收标准不等于质量标准。可比性验收标准应根据工艺和产品质量的历史数据设定，排除任何数据都应有充分的理由。通常，可比性验收标准比质量标准更严格。对于定量检定项目，应运用适当的统计学工具来制订可比性验收标准。对于没有包括在放行标准中的产品质量属性（如，扩展的理化和生物学特征等），可利用前期工艺开发、扩展的工艺研究和验证等数据制订验收标准。如因某些原因，变更前药学数据缺失，无法确定可比性验收标准，则应考虑开展必要的非临床和/或临床研究。
2 、 工艺 可比性研究
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工艺可比性研究主要为变更后验证批次生产过程中的工艺步骤、工艺参数、过程控制结果与历史数据的比较。除了比较常规生产中的工艺过程控制参数外，还应对必要的额外工艺过程控制参数进行比较，关注变更前后生产工艺对有关物质、杂质和外源因子的去除能力的可比性。
对影响生产工艺及工艺控制的生物制品药学变更，应开展变更后生产工艺验证，以证实工艺的稳健性和批间一致性。如果有证据表明一项简单的变更对后续工艺阶段，或对后续步骤产生的中间产物无影响，验证可以限制在被影响的工艺步骤内进行。
应慎重考虑拟变更事项对后续步骤和相关工艺过程控制参数的潜在影响。如必要，应对变更后工艺加强相应的中间控制。应确证变更前后工艺和中间产物具有可比性，变更后的工艺控制能力不低于变更前。
3 、质量 和稳定性 可比性研究 质量可比性可利用批放行和扩展表征的结果与历史数据进行比较研究。若原液的变更会影响制剂，则应当同时收集原液和制剂的数据以支持可比性的结论。对于多组分生物制品（如联合疫苗等），应考虑其中一种组分的工艺改变是否会对其他组分产生影响。应关注检测方法的适用性等，对于可能引入新工艺杂质的变更，应确认已有的方法能够检测出变更后产品中可能出现的杂质。
稳定性研究能够检测出那些通过常规质量分析不能检测到的细微差异，对变更前后的产品开展稳定性可比性分析
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有助于评价变更对产品质量的影响。应科学制定稳定性可比性试验方案，加速和强制降解稳定性试验有助于确定产品的降解趋势，是对工艺变更前后的产品直接比较的有力工具。如果原液的变更可能会影响制剂的稳定性，则应同时对原液和制剂进行强制降解和/或加速稳定性可比研究和长期稳定性考察。在按照本指导原则中提出的相关要求进行稳定性研究时，应考虑研究工作和研究结果能否充分反映变更后药品的稳定性变化情况，必要时需要增加研究批次或者延长研究时间。对于部分微小变更，在充分评估的基础上，确认变更不影响稳定性时，可能不需要针对变更进行稳定性研究。若证明变更可比，可根据有限的变更后长期稳定性数据和批准后的稳定性研究方案支持全效期批准。
4 、可比性桥接研究 若变更前后产品的生产工艺、质量和稳定性研究足以证明可比，则无需对变更后产品实施非临床和/或临床研究。但当特定质量属性与安全性和有效性之间的关系尚未确定，且观察到变更前后产品的质量属性存在差异的情况下，应实施非临床和/或临床桥接性或确证性研究。非临床和/或临床研究的方式和程度应结合药学可比性的结果、对产品性质了解的知识水平、已完成的相关非临床和/或临床研究数据以及该药物的用途，基于具体问题具体分析的原则来确定。鼓励通过药学与非临床的方式开展变更研究，若在此基础上仍无法证明可比性，应进一步考虑进行临床研究。
某些对生物制品可能产生重大影响的变更，如新主种子
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批重大变更、特殊制剂的关键辅料变更等，应考虑开展非临床和/或临床桥接研究。
（四）关联变更 生物制品上市后药学变更往往不是独立发生的，一项变更可能伴随或引发其他变更，这称之为关联变更。如生产场地变更可能同时伴随生产设备及生产工艺的变更，处方中已有药用辅料变更可能伴随或引发药品质量标准的变更等。关联变更需要参考各项变更要求分别开展研究工作，并开展总体的变更可比性研究，按照其中最高的变更类别进行归类。当多个较低风险的变更事项关联时，可能导致整体变更的风险提升，建议关注多项关联变更对药品安全性、有效性和质量可控性产生的叠加影响。
（五）辅料和包材变更 本指导原则包含生物制品上市后辅料、包材变更，及辅料、包材供应商变更。对于辅料和包材生产工艺变更、质量标准变更等可能对其质量产生影响，进而对生物制品产生影响的变更，辅料和包材登记人及生物制品持有人应按《国家药监局关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告》（2019年第56号）规定进行变更研究及变更管理。
三、变更分类 按药学变更可能对生物制品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，实行变更分类。依据风险和产生影响的程度由高到低分为：重大变更、中等变更、微小变
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更。
对于重大变更需要通过系列的研究证明，该变更不对产品的安全性、有效性和质量可控性产生不良影响；对于中等变更需要通过相应的研究证明，该变更不影响产品的安全性、有效性，并且不降低产品的质量可控性。
如存在与重大变更关联的中等变更和微小变更，应在提交重大变更申请时一并说明。存在与中等变更关联的微小变更，应在提交中等变更申请时一并说明。
生物制品上市后变更可根据相关管理规定、技术审评或审查需要适时进行生产现场核查、标准复核或样品检验。
四、沟通交流 由于生物制品上市后药学变更复杂多样，本指导原则不能就全部变更情况逐一列举，鼓励持有人按照《药品上市后变更管理办法（试行）》相关要求，通过沟通交流途径，就预期的已上市生物制品药学变更类别、支持变更的可比性方案和研究内容、上市后变更管理方案等指导原则没有涵盖的已上市生物制品药学变更关键技术问题与相应药品监管部门及技术单位进行沟通，特别是对于生物制品质量产生影响的重大变更。
五、生物制品常见变更类别及技术要求 本章节例举了常见的生物制品药学变更事项，在基于科学和风险的基础上，界定了具体变更事项的类别、需满足的前提条件和基本的技术要求，并尽可能使之与国际生物制品上市后药学变更指南相协调。若相应变更未满足所有前提条
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件，该变更应属于更高的类别，直至符合全部前提条件（例如未满足中等变更的所有前提条件，该变更应属于重大变更）。本指导原则中直接涉及药品注册批准证明文件及其附件载明事项或者内容的微小变更，应按照备案进行管理（如注册标准中的微小变更应按照备案管理）。
为了便于申报，本指导原则对各项常见生物制品药...
附件 2
一、起草目的 国家药品监督管理局药品审评中心 2021 年 2 月发布了《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，规定口服固体制剂的多种药学变更情形（如重大变更、中等变更、部分微小变更及增加规格等）均需进行变更前后的溶出曲线对比研究，变更前后溶出曲线不一致的微小变更和中等变更，应按照重大变更进行申报。溶出曲线的对比研究结果关系到变更分类的界定以及是否能够豁免生物等效性研究，故对该指导原则中溶出曲线的研究条件进行解读，以更好的指导企业进行变更研究以及统一监管要求。
二、起草过程 （一）起草前期调研论证情况 本问答在起草初期，调研了 ICH、EMA、FDA、WHO 及国内相关的指导原则和文献，包括溶出度及溶出曲线研究的指导原则、生物等效性研究的指导原则、基于 BCS 分类豁免生物等效性研究的指导原则、变更相关的指导原则、国外监管机构人员发表的文章。参考上述指导原则和文献，在充分
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考虑了我国变更研究现状的基础上制定本问答。
（二）指导原则制定或修订情况 本问答于2021年下半年拟定初稿，已列入药审中心2022年度指导原则制修订计划，分别于 2021 年 11 月 4 日和 2021年 12 月 16 日进行了部门技委会审核。2022 年 2 月 25 日召开了专家咨询会，会后按照专家意见进行了修订。2022 年 3月 4 日至 11 日，在中心内容征求了意见，根据反馈意见进行了修订。
三、起草思路 国内外既往的指导原则对溶出曲线研究条件的要求略有不同，主要体现在溶出条件不明确（如未明确具体采用几种溶出介质、表面活性剂的使用、规格依赖性药物如何研究）、不固定（如规定浆法转速 50-75 转）、不统一（如取样点的选择有差异）等，采用不一样的研究条件，可能得出不一样的相似性评价结果。
本问答起草的主要思路是制定溶出曲线研究条件统一的技术要求，尽可能对各研究条件进行明确，以避免得出有争议的研究结果，满足企业变更研究需求和监管部门监管需求。
本问答起草时充分借鉴了 EMA、FDA、WHO、ICH 的相关的指导原则。ICH 目前尚未发布关于溶出曲线研究条件的指导原则，此次参考了 ICH M9 的部分内容。
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且加入浓度不同，可能得到不一样的研究结果，从而引起相似性判断结果的歧义。
溶出曲线具有规格依赖性的药物：EMA、WHO、FDA 均允许对因浓度梯度差异而非制剂处方工艺原因导致溶出速率差异的大小规格进行剂量校正后测定溶出曲线，本问答参考以上拟定。
普通口服固体制剂取样点的选择：总体上建议参考《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》执行，在此基础上，首次明确了溶出平台的定义，并参考国内外指导原则，进一步明确了以下内容，便于申请人操作，并避免出现取样不合理的现象，具体包括：①应在完全相同的条件下对变更前后样品的溶出曲线进行测定，两者溶出曲线的取样点应相同。②提供了更多的代表性取样点，并提示可根据产品特性选择。③15 分钟及注册标准中的取样时间为必须的取样点，高溶解性药物首个取样点不超过 10 分钟。
相似性的计算：既往有企业在计算相似性的时候，出现挑选取样点数据的情况，可能造成相似性结果的误判。为避免此类情况发生，本问答参考 ICH M9，规定了应采用所有预先设定的取样点数据(不符合《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》要求的除外)进行计算，并论证其合理性。另外，为避免采纳重复数据造成结果误差，本问答首次规定了计算相似性时，平台期的取样点不超过一个。
《体外诊断试剂许可事项变更技术审查指导原则（第二版征求意见稿）》
一、
编制目的
本指导原则旨在为注册人对体外诊断试剂的许可事项变更提供技术指导，同时为药品监督管理部门对该部分资料的技术审评提供依据。
二、
适用范围
本指导原则适用于体外诊断试剂的许可事项变更。包括 主要原材料供应商的变更,检验方法的变更,分析性能的变更,产品技术要求的变更,阳性判断值或参考区间的变更,产品稳定性的变更,包装规格的变更,适用仪器的变更,生产地址的变更,增加适用样本类型的变更,增加适用人群的变更, 增加临床适应症的变更以及其他可能改变产品安全有效性的变更。
本指导原则 不适用于以下情况：
（1）产品的设计或技术原理改变：组成成分、主要原材料（如抗原抗体、引物探针）、量值溯源、反应原理等发生实质性改变。
2 （2）产品的临床意义改变：具有新的预期用途或者使用目的,如影响医疗决策的制定等。
（3）其他对产品安全有效性产生重大影响的改变：如降低产品的安全有效性，为应对已知的风险、不良事件等改变产品的分析性能导致临床性能显著降低的情况。
三、
基本原则
（一）基于风险的变更管理 注册人应根据变更的性质，在进行风险分析的基础上，采用科学合理的方式进行产品变更的设计验证和/或确认，评估变更对于产品分析性能和/或临床性能的影响；并提交与产品变化相关的的产品风险管理资料。
在结果显示变更对产品的安全有效性不造成显著影响，并且不引发新的风险或者显著改变现有风险的情况下，进行许可事项变更。
（二）基于技术分析的变更管理 注册人应根据变更的类型，从产品设计的角度分析和考量变化部分对产品安全性、有效性可能产生的影响，在此基础上制定验收标准并自行选择适当的研究方法，然后对变更后产品的性能进行验证和/或确认；并提交非临床研究资料或者临床资料等。不对具体变更情况所需提交资料的类型进行限定。
3 如同时发生多项变更，注册人应分别评估每项变更，并将这些变更作为整体综合考虑对产品安全有效性的影响。
如先后发生多次变更，注册人应将变更后的产品与变更前或者同类产品进行比较,并注意考虑累积效应对产品安全有效性的影响。
如产品组成或者配合使用的其他产品发生变更，注册人还应考虑检测系统使用方法或性能的变更对产品安全有效性的影响。
（三）结合产品质量管理体系的变更管理 注册人应当有效的识别产品设计和开发的更改，确定其对产品安全有效性影响的重要程度，在此基础上进行相应的管理，包括涉及更改的设计输入、不同阶段的输出、评审、验证、确认和风险管理。
注册人应将上述控制产品设计和开发更改的程序和过程及结果形成文件记录，适用时在注册申报资料中包含或引用上述文档，以证明符合设计开发更改的要求。
四、
具体要求 （一）变更描述 注册人需根据产品具体变更情况提供相应的说明及对比表，包括以下情形：
（1）主要原材料供应商的变更 （2）检验方法的变更
4 （3）分析性能的变更 （4）产品技术要求的变更 （5）阳性判断值或参考区间的变更 （6）产品稳定性的变更 （7）包装规格的变更 （8）适用仪器的变更 （9）生产地址的变更 （10）增加适用样本类型的变更 （11）增加适用人群的变更 （12）增加临床适应症的变更 （13）其他可能改变产品安全有效性的变更 （二）变化部分对产品安全性、有效性影响的论述 1. 从风险管理的角度，分析并说明变化部分对产品安全性、有效性可能产生的影响。
1.1 风险分析 注册人应从产品的预期用途和与安全性有关的特征等方面，分析并识别变更的情况对于产品风险状态的影响。
1.2 风险评价
5 在上述风险分析的基础上，评价是否可能引发新的风险或者显著改变现有风险。
对于引发新的风险或者显著改变现有风险的情况（例如在影响医疗决策方面具有临床意义的变更），需按照新产品进行注册申报。
对于识别的总体风险状态未发生显著改变的情况， 描述如何 进行相应的验证和/或确认 。
1.3 风险控制 针对上述变更的情况，执行相应的验证和/或确认并描述其结果的有效性 。如未采取相关措施，应充分说明理由。
1.4 风险可接受性评定 验证和/或确认后未发现新风险或现有风险的显著改变，则可进行许可事项变更。
验证和/或确认后发现非预期的新风险或现有风险的显著改变，则需按照新产品进行注册申报。
2. 从技术分析的角度，分析并说明变化部分对产品安全性、有效性可能产生的影响。
2.1 产品性能评估 针对具体变更的情况，应对产品的安全性、有效性（如产品注册证及其附件载明的内容）重新进行评估，包括分析性能的验证和/或临床性能的确认等。
6 2.2 研究方案的制定 1）推荐使用已建立的标准方法（如相关技术审查指导原则推荐的研究方法和验收标准，行业内公认的性能指标和检验方法等）用于验证和/或确认变化部分对产品安全性、有效性的影响。
如采用其他替代方法，应充分说明其科学合理性。
2）说明评价内容（如正确度、阳性判断值等）和研究方法（包括非临床研究和/或临床试验）的选择依据以及验收标准。
2.3 支持变更的证据 如果验证和/或确认的结果显示未产生任何非预期的安全性或有效性问题，则可进行许可事项变更。
需同时满足下述条件：
1）验证和确认的结果以及结论表明性能指标在可接受范围内。
2）变更后产品的性能与之前批准的性能声明相比没有显著的改变。
如果验证和/或确认的结果显示产生安全性或有效性的问题或者不能充分证明变更对产品安全性、有效性的影响，则需按照新产品进行注册申报。
五、
资料要求
7 注册人应根据具体变更情况，基于变化部分对产品安全性、有效性影响的风险管理和技术分析，采用适当的方法进行相应的研究并提交资料。
一般包含研究方案、报告和数据；适用时应以对比表形式详细说明变更的具体内容。
下列的变更情况原则上应提交临床试验或者方法学比对资料：
（1）增加适用样本类型的变更。
（2）增加适用人群的变更。
（3）增加临床适应症的变更。
（4）其他由于主要原材料供应商、检验方法、分析性能等变化显著影响产品临床性能的变更。
8 变更案例 （一）适用于许可事项变更的情况 验证和/或确认的研究可参考下述内容。
案例
1 1- - 2: 主要原材料 供应商 的变更
案例
1 1
1.变更描述: 磁微粒是采用化学发光免疫分析方法的病原体特异性IgM 检测产品的主要原材料，其供应商由外部来源改为内部自制。变更前后的磁微粒具有相同的理化属性，且在检测管中的浓度和体积相同。
2.变化部分对产品安全性、有效性可能产生的影响: 2.1 基于风险管理的评价 磁微粒来源的变更未造成技术原理或预期用途的改变。
识别的总体风险状态未改变，即未出现新的风险或现有风险无显著变化。
2.2 验证&确认研究的技术分析 采用与产品注册时相同的研究方法和验收标准或者已建立的标准方法进行测试,用来验证和确认变更对于分析性能和/或临床性能的影响，包括如下内容：
分析性能
9 a.空白限和检出限 b.精密度 c.分析特异性 d.诊断灵敏度 临床评价 d. 针对磁微粒来源的变更对产品临床性能的影响开展研究。
如果分析性能评估以及临床评价的结果显示未发现新风险或现有风险显著改变，并且未产生任何非预期的安全性或有效性问题，则支持变更。
案例 2 2
1.变更描述: 抗原是乙型肝炎表面抗原检测质控品中的主要原材料，由供应商 A 生产。主要原材料的变更是为抗原确定一个符合相同规格的替代合格供应商 B，而抗原本身的性质未发生变化。
2.变化部分对产品安全性、有效性可能的产生影响: 2.1 基于风险管理的评价 抗原的供应商变更未造成技术原理或预期用途的改变。
识别的总体风险状态未改变，即未出现新的风险或现有风险无显著变化。
10 2.2 验证&确认研究的技术分析 采用与产品注册时相同的研究方法和验收标准,对新的供应商 B 以及对原材料的性能进行评价，用来验证变更对于分析性能的潜在影响，包括如下内容：
a.原材料规格 b.供应商出具的质量分析证书中的技术指标和验收标准 c.入厂检验的技术指标和验收标准 d.产品的赋值资料等 如果验证和确认的结果表明变更后抗原的技术指标在可接受范围内，并且变更后产品的性能与之前批准的性能声明没有显著改变；则支持变更。
案例 3: 分析性能的变更
1.变更描述: 增加有关患者样本人抗小鼠抗体（HAMA）干扰检测的警告。
2.变化部分对产品安全性、有效性可能的产生影响: 2.1 基于风险管理的评价 干扰物质的变更未造成技术原理或预期用途的改变。
11 识别的总体风险状态未改变，即未出现新的风险或现有风险无显著变化。
2.2 验证&确认研究的技术分析 采用已建立的标准方法或指导原则推荐的方法进行人抗小鼠抗体干扰研究,用来验证并支持变更的性能声明。
如果验证的结果支持变更的性能声明且未降低产品的安全有效性，则支持变更。
案例 4 4: : 参考区间 的变更
1.变更描述: 基于更加严格的人群入选标准，丙氨酸氨基转移酶试剂盒的参考区间由 7-40U/mL 变更为 14-63U/mL。
2.变化部分对产品安全性、有效性可能的产生影响: 2.1 基于风险管理的评价 参考区间的变更未造成技术原理或预期用途的改变。
识别的总体风险状态未改变，即未出现新的风险或现有风险无显著变化。
2.2 验证&确认研究的技术分析 采用标准化的研究方法，排除肝功能异常或者其他因素引起转氨酶升高的人群，重新入选健康正常人样本建立参考区间。
12 案例 5 5 : 适用 仪器的变更
1.变更描述:
采用化学发光免疫分析方法的试剂盒，在其适用仪器的分析仪系列中加入新的型号。增加的仪器型号在硬件和软件上均有更新，可能影响检测性能。
2.变化部分对产品安全性、有效性可能的产生影响: 2.1 基于风险管理的评价 与已批准的仪器型号相比，新的型号未造成技术原理或预期用途的改变。
识别的总体风险状态未改变，即未出现新的风险或现有风险无显著变化。
2.2 验证&确认研究的技术分析 采用与产品注册时相同的研究方法和验收标准或者已建立的标准方法进行研究,用来验证新的型号对试剂盒分析性能的潜在影响，包括如下内容：
a.精密度重复性中间精密度或再现性 b.测量范围 c.准确度 方法学比较/性能一致性研究 d.分析灵敏度
13 如果验证的结果表明试剂盒配合新的仪器型号使用的性能在可接受范围内，并且与之前批准的性能声明相比没有显著改变；则支持变更。
案例 6 6: : 增加适用人群的变更
1.变更描述:
ABO 血型抗原检测卡的预期适用人群增加新生儿。
2.变化部分对产品安全性、有效性可能的产生影响: 2.1 基于风险管理的评价 产品的设计未发生变化。仅是变更了产品的预期用途，即增加了适用人群。
未能识别总体风险的变化。
2.2 验证&确认研究的技术分析 采用相关产品注册技术审查指导原则推荐的研究方法和验收标准进行验证和确认,包括如下内容：
分析性能评估：
a.使用各 ABO 血型新生儿红细胞样本（包括弱凝集样本、直接抗人球蛋白试验阳性样本等）进行灵敏度、特异性、重复性以及与试管法的比对试验研究。
b.样本的稳定性 临床评价：
14 c.针对新生儿人群开展研究。
如果分析性能评估以及临床评价的结果显示未发现新风险或现有风险显著改变，并且未产生任何非预期的安全性或有效性问题，则支持变更。
案例 7 7: :
增加临床适应症的变更
1.变更描述:
人表皮生长因子受体 2 基因扩增检测试剂盒（荧光原位杂交法）的适应症原为乳腺原发性浸润癌，现增加胃及胃食管结合部腺癌。
2.变化部分对产品安全性、有效性可能的产生影响: 2.1 基于风险管理的评价 产品的设计未发生变化。仅是变更了产品的预期用途，即增加了临床适应症。
未能识别总体风险的变化。
2.2 验证&确认研究的技术分析 采用相关产品注册技术审查指导原则推荐的研究方法和验收标准进行验证和确认,包括如下内容：
分析性能评估：
a. 样本的稳定性 b. 灵敏度
15 c. 阴、阳性符合率 使用肠型、弥漫型、混合型胃癌，良性疾病（包含 IHC检测结果为 HER2（2+）的样本）以及正常胃组织等进行方法学比较研究。
d. 精密度 批内、批间、日间、人员间和室间精密度 e. 阳性判断值确定 可参考临床指南性文件建立阳性判断值，并采用具有统计学意义数量的样本对判读规则以及预设阳性判断值进行验证。
临床评价：
f. 针对胃及胃食管结合部腺癌适应症开展研究。
如果分析性能评估以及临床评价的结果显示未发现新风险或现有风险的显著改变，并且未产生任何非预期的安全性或有效性问题，则支持变更。
案例 8 8 : 样本类型的 变更
1.变更描述:
血糖试纸的原样本类型为新鲜毛细血管全血，变更增加样本类型静脉全血。
2.变化部分对产品安全性、有效性可能的产生影响: 2.1 基于风险管理的评价
16 产品的设计未发生变化。仅是变更了产品的预期用途，即增加样本类型。
未能识别总体风险的变化。
2.2 验证&确认研究的技术分析 采用相关产品注册技术审查指导原则以及行业标准推荐的研究方法和验收标准进行验证和确认,包括如下内容：
分析性能评估：
a.样本的适用性验证 静脉采血与指尖采血检测结果的一致性评价。
b.样本的稳定性 临床评价：
c.针对增加的样本类型开展与临床实验室测量程序或已上市同类产品的方法学比对研究。
如果分析性能评估以及临床评价的结果显示未发现新风险或现有风险显著改变，并且未产生任何非预期的安全性或有效性问题，则支持变更。
案例 9 9: :
检验方法的 变更
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